Типовые формы патологии липидного обмена:

1.      в зависимости от уровня нарушений обмена липидов:

□ Расстройство переваривания и всасывания липидов

□ нарушение трансмембранного переноса

□ расстройство метаболизма липидов в тканях

2.      в зависимости от клинических проявлений:

□ ожирение

□ липодистрофия

□ истощение

□ липидозы

□ дислипопротеинемии

Липиды организма и пищи. Алиментарная липидная   недостаточность

Липиды – большая группа органических соединений, для которых

Характерны:

·        Нерастворимость в воде

·        Растворимость органических растворителях

·        Наличие в молекулах высших алкильных радикалов

Построение молекул по типу сложных эфиров, с участием разных жирных кислот и спиртов

Так как липиды содержат и гидрофильные полярные группировки, и неполярные гидрофобные группировки, их неотъемлемым свойством  служит амфифильность. Слабо амфифильные липиды депонируются в безводной фазе. Сильно амфифильные липиды могут служить клеточными перегородками, так как образуют в водном растворе бислой, в котором гидрофобные остатки обращены внутрь, а гидрофильные – в водную фазу. Хотя толщина формируемых ими биомембран не превышает 10 нм, но их площадь феноменально огромна- при весе печени крысы около 6 г плазматические мембраны её клеток занимают сотни квадратных метров.

Исходя из этих  особенностей липидов, можно указать на следующие их основные функции в организме:

·                       Резервно - энергетическая функция, обеспечиваемая триглицеридами (Тг). Тг, в отличие от гликогена, запасают энергию в негидратированной форме. Ярким примером недостаточности резервно - энергетической и депонирующей функции липидов служит состояние недоношенных детей. Плод питается через плаценту непрерывно, находится в термостатированной среде, защищён от травм и поэтому обходится без больших жировых прослоек. Некоторое накопление жира происходит только в последние 1.5 мес. внутриутробной жизни, и недоношенные рождаются на свет без них. Так как у недоношенных очень малы  накопления нейтрального жира, они нуждаются в учащённом кормлении, характеризуются ускоренной теплоотдачей и затруднениями при обеспечении гомойотерности, а также более подвержены механическим травмам.

·                       Мембранообразующая функция связанная с метаболизмом глицерофосфолипидов.Фосфолипиды высокоамфифильны и в воде дают мицеллярные структуры. В биомембранах клеток они образуют бислой, а на поверхности липопротеидных частиц представлены монослоем. Во всех мембранных структурах фосфолипидам сопутствует холестерин (Хс), являющийся лабилизатором клеточных мембран. Они связаны в слоях гидрофобными и ионными взаимодействиями. Таким образом, фосфолипиды. В кооперации с Хс и мембранными белками, выполняют барьерную функцию и  регулируют процессы активного переноса веществ.

·                       Рецепторно – посредниковая функция, позволяющая липидам участвовать в распознавании химических сигналов и их доведения до внутриклеточных эффекторов. В осуществлении этой функции первостепенное место отводится сложным липидам – цереброзидам и ганглиозидам. Роль гликолипидов определяется тем, что, практически, любой клеточный рецептор содержит,.наряду с белковой, также и ганглиозидную часть, которая фиксируется в мембране именно с её участием. При патологии возможно формирование аутоантител  к ганглиозидной части клеточных рецепторов, что приводит к нарушению информационных процессов в клетке. Примером служат аутоантитела против ганглиозидной части рецепторв ТТГ, которые стимулируют эти рецепторы на поверхности фолликулярных клеток щитовидной железы и ответственны  за развитие гипертиреоза при болезни фон Базедова.

·                       Сигнальная роль присуща таким липидам, как стероиды. Все стероидные гормоны являются производными Хс и могут возникать из этого готового стероида. Переносимого липопротеидами из печени и кишечника к месту гормонообразования. Уже данный факт доказывает, что Хс – не яд, и не враг рода человеческого, как порой утверждают в литературе, а нужнейший, в меру безвредный метаболит.

Процесс преобразования избытка углеводов и АК  в липиды происходит в печени и, в меньшем объёме, в жировой ткани. Преобразование идёт через ацетил-КоА. Для успешного хода процесса необходимы эффективное осуществление гликолиза и  пентозного пути распада углеводов. При успешном ходе описанных преобразований, у здорового человека даже полугодовое пребывание на безжировой диете не ведет к патологическим последствиям, так как жирорастворимые витамины ненасыщенные жирные кислоты поставляются из депо, а иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников. Более длительная или постоянная ведёт к расстройству здоровья, возникает алиментарная липидная недостаточность. Основные проявления алиментарной липидной недостаточности снимаются введением полиненасыщенных жирных кислот. В организме человека они не синтезируются, и поэтому некоторые авторы характеризовали их как   «витамин F» - от англ.fat-жир. Проявления дефицита «витамина F»  включают задержку роста, алопецию, дерматит, некроз хвоста, гиперемию   и отек почек.

Характерной особенностью состояния эпидермиса при нехватке полиеновых  жирных кислот является роговая дистрофия и гиперкератоз, которые ранее считали типичными лишь для авитаминоза. Изменяется жирнокислый состав фосфолипидов митохондриальных мембран печени, облегчается разобщение фосфорилирование и окисление. Установлено что при дефиците эссенциальных полиеновых кислот возникает гиперхолистеринемия и ослабляется дренажная функция ЛПВП в отношении Хс тканей, липопротеиды без эссенциальных жирных кислот  менее устойчивы к окислению и другим преобразованиям, облегчающим их накопление в сосудистой стенке. Поэтому, относительная нехватка полиеновых кислот в диете ускоряет развитие атеросклероза. Так как они существенны для образования печеночных фосфолипидов, их дефиците ослабляет липотропное действие холина, метионина и ряда витаминов, способствуя стеарозу печени. Эссенциальные жирные кислоты взаимодействуют с витамином В₆, который участвует как коэнзим в переходе линолевой кислоты в арахидоновую. Арахидоновая кислота излечивает такие проявления дефицита эссенциальных  жирных кислот, как гиперхолистеринемия и задержка роста, но для предотвращения дерматита нужны и другие полиеновые кислоты.

 

транспорт липидов в организме и его нарушения

 

В круговороте между органами и тканями липиды существуют в связанной форме. В основном, в виде особых комплексов со специализированными транспортными белками.

Липопротеиды( ЛП) – это надмолекулярные образования, основанные на нековалентных связях, то есть частицы. Липопротеидные частицы транспортируют экзогенные и эндогенные липиды между местами их всасывания и\или образование, утилизации и депонирования. На системе ЛП лежит не только снабжение тканей липидами, но и дренирование избытка тканевых липидов. Также важной функцией ЛП является транспорт жирорастворимых витаминов и гормонов.

Существует не менее 5 классов ЛП, отличающихся в апопротеновой композиции, то есть одни из них богаты ТГ, другие ХС и третьи – фосфолипидами. Основные ТГ переносится в составе ХМ или ЛПОНП; ХС обильнее всего присутствует в составе ЛППП и ЛПНП. А ЛПВП представляют группу наиболее богатую фосфолипидами. В итоге катаболических превращений  более 80% ЛП утилизируются печенью путем регулируемого рецепторного эндоцитоза. Остальная часть ЛП захватываются макрофагами путем фагоцитоза. Не маловажная роль фермента ЛХАТ  в метаболических превращений, он катализирует  этерефикацию ХС, ХС превращается в ЭХ, который уходит внутрь частицы ЛПВП. В конечном итоге, вместе с ЛПВП эти липиды попадают в печень. Часть ЭХ, который уходит внутрь частицы ЛПВП, переходит прямо в плазме с ЛПВП на ЛПОНП и ЛППП, а затем обнаруживается вновь в составе ЛПНП.

При наследственной недостаточности ЛХАТ – болезни острова ТЭНЖИР – замедлено образование ЭХ, а ЛПВП отсутствуют или имеют ненормальную дискоидную форму.

В связи с ключевой ролью, которую ЛПВП играет при дренировании ткани от избытка ХС, и с их участием  в катаболизме других ЛП, ЛПВП считается антиатерогенным фактором. Понижение уровня ЛПВП было установлено при ИБС и атеросклероза. Нельзя также проигнорировать и роль потенциальных ловушек ЛП, какими могут быть мононуклеарные фагоциты. Возможен, особенно при высокой концентрации и видоизменении ЛП, а также в условиях цитокиновой активности макрофагов, нерегулируемый прямой эндоцитоз ЛП- частиц. Эти процессы играют ключевую роль при формировании скоплений макрофагальных клеток, перегруженных ЛП-ксантом. Ксантоматоз может охватывать различные элементы системы мононулеарных фагоцитов. Например, при болезни Хэнда- Шюлера-Крисчена происходит моноклональная пролиферация клеток макрофагальног ряда в твердой мозговой оболочке и костях черепа. Мутантные макрофаги(МФ) накапливают эфиры ХС, формируются желто-оранжевые дефекты заметные на Rg черепа. Очаги вторичного ксантоматоза могут причинять больным гипофизарно-гипоталямические расстройства, вплоть до диэнцефального ожирения и несахарного диабета, вызывают глухоту, нарушение зрения, пучиглазие и расшатывание зубов.

Нерегулируемый захват видоизмененных ЛП интимоцитами и ГМК в сосудистой стенке ведет к формированию пенистых клеток и представляет собой атерогенеза.

Увеличение липидов в сыворотке крови( свыше 2 ммоль на литр) носит название гиперлипемии(ГЛ):

1.      алиментарная ГЛ – плазма крови имеет молочный цвет, что обусловлено повышением содержания в крови ХМ. Функциональные нарушения печени, блокада РЭС, сплэнэктомия сопровождаются более выраженной алиментарной ГЛ.

2.      транспортная ГЛ наблюдается при активации липолиза в жировой ткани и усиленной мобилизации СЖК из депо в печень. Действие СТГ, ТТГ, тироксина, адреналина, глюкагона способствует ее развитию.

3.      Ретенционная ГЛ возникает при задержке перехода нейтральных липидов из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови альбуминов, а так же уменьшение активности липопротеинлипазы(ЛПЛ) способствует ее развитию. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глюкагона.  Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты( глюкагон и СТГ) подавляет секрецию ЛПЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ, NaCl является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм и задержке выведения соли развивается ГЛ.

дислипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии(ГЛП) называются нарушения образования, транспорта и утилизации ЛП, сопровождаемые повышением плазменного уровня ХС и\или ТГ.

Дислипопротенемии – более широкое понятие включающее, в частности, все ГЛП. До трети ГЛП являются наследственными( первичными), а остальная часть считается приобретенными( вторичными).

В качестве интегрального критерия липидологических показателей предложен холестериновый коэфициент атерогенности( ХКА) : ХКА=ХС(общий)-ХС(ЛПВП)\ ХС(общий)

Норма: у женщин детородного возраста = 2,2; у мужчин до 40 лет = 2,5-3; у мужчин после 40 до 60 лет = 3 – 3,5; старше 90 лет =3,0 .

ГЛП были классифицированы на 5 основных типов, это не отдельные болезни, а характерные симптомокомплексы, отражающие те или иные повышения уровня разных ЛП:

1. первичная ГЛП первого типа или болезнь Брюгера-Грютца, связана с наследственным аутосомно – рецессивным дефектом ЛПЛ. В крови накапливается значительное количество хиломикронов из-за блока их катаболизма. ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы, вплоть до формирования панкреатита. На коже видны характерные желтовато-розовые папулы на плечах, спине, ягодицах. Это результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами дермы и образования ксантом. Макрофаги также перегружаются ХМ, что ведет к гепатоспленомегалии и появлению пенистых клеток в костном мозге. На бледном глазном дне видны бледные сосуды, что известно как lipemia retinalis. Приобретенная фенокопия

ГЛП первого типа формируется у больных с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани – СКВ.                                                                              

   2.  ГЛП 2-типа  - семейная гиперхолестеринемия, наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов апо В – 100, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Встречаются 2 варианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и ХС при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй – повышенным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и ХС. Данный тип может обуславливать атеросклероз, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей.

3.    ГЛП 3-типа, или “флотирующая β-гиперлипемия”, наследуется по рецессивному типу. Уровень ХС плазмы и ТГ повышено. Отличительной особенностью данного расстройства является накопление в плазме ЛППП, катаболизм которых протекающая обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апо протеина Е и невозможностью связывания частиц с рецептором( апо Е). Характерны липоидная дуга роговицы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. У таких лиц отмечается непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит.

4.    ГЛП 4-типа, индуцированная углеводами липемия, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока неясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых превышаем нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения ТГ\ апопротеин В, при нормальном содержании  ХС в сыворотке. У большинства пациентов обнаружена резистентность к инсулину. При потреблении пищи богатой углеводами у таких лиц повышается синтез ТГ в печени. Наблюдается общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, ХПН, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложение в сетчатке, на лице и шее.

5.      ГЛП 5-типа – сочетание гипер пребеталипопротеинемии и гиперхиломикронемии, вызванная нарушением обмена как жиров так и углеводов, наследуется полигенно. Отсутствие апопротеина С –2( кофактора ЛПЛ) вызывает повышение уровня ЛПОНП, ХМ, ТГ и ХС плазмы. Как правило у лиц старше 20 лет отмечаются симптомы сходные с первым и четвертыми типами ГЛП.

В особый тип выделяют гиперальфалипопротеинемию. У практически здоровых людей определяется повышенное содержание в крови ЛПВП и ХС ЛПВП при нормальном или сниженном уровне других фракций ЛП. Это признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, его носителей отличают более высокая продолжительность жизни и меньшая частота возникновения коронарной болезни сердца.

Алипопротеинемия – смотри болезнь острова Тэнжир.

Ожирение

Это чрезмерное увеличение массы тела вследствие патологической аккумуляции ТГ в депо. Критерием величины избытка массы тела является индекс Кетле.

Классификация ожирения:

·                    По этиологии различают три вида ожирения – алиментарное, гормональное и церебральное.

·                    По изменению в жировой ткани – гиперпластическое, гипертрофическое, смешанное.

·                    По преимущественной локализации жировой ткани – общее (равномерное), местное (мужской тип – верхний, андроидное ожирение; женский тип – нижний, гиноидное ожирение).

·                    По степени увеличения массы тела (клиническая):

- I степень (“зависть окружающих”) – увеличение массы тела;

- II степень (“улыбка окружающих”) – тучность;

- III степень (“сочувствие”) – патологическая тучность.

 

 

Ожирение развивается в результате 3 основных патогенетических факторов:

1.      увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира.

2.      Недостаточного использования жира депо как источника энергии.

3.      Избыточного образования липидов из углеводов.

Различают 2 формы ожирения – первичная и вторичная. Первичное ожирение – самостоятельное заболевание, при котором нарушено взаимоотношение между жировой тканью и гипоталамусом – системы контролирующей постоянство массы тела и адекватность приема пищи метаболическим потребностям организма. Адипоциты синтезируют пептидный гормон лептин. Он секретируется в кровь, проникает в гипоталамус и взаимодействует со своими рецепторами на нейронах центра сытости, вызывая насыщение и продукцию глюкагонподобного гормона пептида  1, который угнетает активность нейронов центра голода и тормозит выработку нейропептида Y. В результате подавляется аппетит, пищевое поведение и накопление жира в адипоцитах.

Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни способствует развитию гиперпластического ожирения(ненормальное увеличение числа жировых клеток). Ожирение развивающееся в старшем детском возрасте, - гипертрофическая( увеличение объема жировых клеток), которая является результатом переедания.

Вторичное ожирение – это синдром при первичных заболеваниях и поражениях ЦНС на фоне изначально нормального функционального состояния липостата. Переедание может быть следствием повышенного аппетита из-за торможения центра сытости или возбуждения центра голода – развивается гипоталамическое  ожирение. Так у лиц занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость центра голода и снижается возбудимость центра сытости. При переходе этих людей к образу жизни не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости центра голода и прежний аппетит сохраняется, что ведет к перееданию.

При нормальной функции центра голода причина ожирения может быть снижение тонуса симпатической и\или снижением тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефальной области.

Например, при ложной беременности увеличено отложение жира в брюшной стенке.

Так как процессы мобилизации жира из депо находится под контролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при следующих состояниях :

1.      гипофункция щитовидной железы и гипофиза.

2.      Болезнь Иценко-Кушинга.

3.      Гипергликемия

4.      Избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии, гипертрофии  бета клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Последствия ожирения:

1.       понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и скелетных мышц, инсулинорезистентность

2.       гиперинсулинизм

3.       гиперлипемия за счет ТГ и ХС

4.       увеличение  содержания СЖК в крови, повышение потребления их скелетными мышцами.

5.       Нарушение толерантности к глюкозе

6.       Гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадреналин и другие липолитические вещества.

7.       Увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой

8.       Гиперфагия

 

 

Схема №3.

 

Схема № 4.

 

 

Стеатоз и кетоз печени

 

- жировой гепатоз, проявляющийся накоплением капель жира не менее чем в 50% печеночных клеток. Основу патогенеза стеатоза составляет:                                                                                           1. увеличенное поступление СЖК в печень

2. активация синтеза, ускорение  этерификации жирных кислот и замедления окисление жирных кислот.

3.снижение синтеза апопротеина в печени и нарушение нормальной сборки ЛПОНП

4.затруднение экскреции ЛПОНП

основными этиологическими факторами являются токсические воздействия на печень, влияние лекарственных препаратов, дисбаланс пищевых факторов, гипоксия и эндокринные метаболические нарушения.

При сахарном диабете дефицит инсулина вызывает активацию липолиза и нарушение нормальной сборки  ЛПОНП. В печени синтезируются кетоновые тела, повышение уровня которых снижает буферную емкость крови, и уменьшают рН. Возникает метаболический ацидоз. Натрий образует соли с кетокислотами и теряется с мочой. Из клеток в межклеточное пространство выводятся ионы водорода, что усиливает ацидоз.

Лизосомальные болезни накопления липидов

 

В отличие от ТГ, другие липиды не выполняют резервно-энергетической функции поэтому их накопление всегда отражает замедление катаболизма и происходит при тезоурисмозов – при лизосомальных энзиматических дефектах.

Табл. “ наследственные лизосомальные болезни накопления липидов”

 

Истощение и кахексия.

-         это патологическое снижение массы жировой ткани ниже нормы.

 

Причины и виды истощения и кахексии:

1.      Экзогенные причины:

·        Осознанное частичное или полное голодание.

·        Низкая калорийность пищи, не восполняющая энергозатрат организма.

2.      Эндогенные причины:

·        Первичные

·        Вторичные

 

Первичные:

                     Факторы, подавляющие синтез нейропептида Y в гипоталамусе вследствие травмы мозга, ишемии гипоталамуса, сильный затяжной психогенный стресс.

   Наибольшее клиническое значение имеют гипоталамическое, кахектиновая и анорексическая формы:

1.      Гипоталамическая форма:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.      Кахектиновая форма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.      Анорексическая форма:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вторичные: